Тегасерод (лат. tegaserod) — лекарственное средство для лечения функциональных расстройств кишечника, прокинетик.
Химическое соединение: 2/(5-Метокси-1H-индол-3-ил)метилен/-N-пентилгидразинкарбоксимидамид. Эмпирическая формула C16H23N5O.
Тегасерод — международное непатенованное наименование (МНН) лекарственного средства. По фармакологическому указателю он относится к группе «Серотонинергические средства». По АТХ — к группе «A03A. Препараты для лечения функциональных расстройств кишечника» и имеет код A03AE02.
Тегасерод — частичный агонист серотониновых (5-гидрокситриптаминовых) рецепторов 4 типа (5-НТ4). Стимулируя 5-НТ4-рецепторы, расположенные в стенках желудочно-кишечного тракта, и вызывая освобождение ацетилхолина, тегасерод ускоряет опорожнение желудка, перистальтику тонкой и толстой кишки и повышает чувствительность прямой кишки к растяжению.
В лекарственных препаратах применяется в виде тегасерода малеата. Тегасерода малеат — кристаллический порошок белого или желтоватого цвета, плохо растворимый в этиловом спирте и практически нерастворимый в воде.
Применение тегасерода
Тегасерод применялся при лечении синдрома раздраженного кишечника с частичными проявлениями в виде запора (только у женщин). Безопасность и эффективность применения тегасерода малеата в педиатрии и у мужчин не установлена.
Противопоказания к применению тегасерода
Тегасерода малеат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, имеющим в анамнезе кишечную непроходимость, клинически выраженные заболевания желчного пузыря, подозрение на нарушение функции сфинктера Одди, спаечную болезнь, гиперчувствительность к тегасерода малеату.
Тегасерод —запрещённое к продаже лекарство
Тегасерод продавался, в частности, в США под торговой маркой Zelnorm. 30 марта 2007 FDA распорядилось изъять Zelnorm из продажи, обосновывая это тем, что терапия тегасеродом увеличивает риск развития инфаркта или инсульта. Компания Новартис (Novartis), производитель Zelnorm, утверждает, причинно-следственная связь между использованием тегасерода и сердечно-сосудистыми событиями отсутствует, так как у этих пациентов ранее уже существовали сердечно-сосудистых заболевания.
На сайте
зарегистрируйтесь или войдите чтобы посмотреть ссылку в каталоге литературы имеется раздел «Прокинетики», содержащий статьи, посвященные применению прокинетиков при лечении заболеваний органов ЖКТ.
Торговые наименования лекарств с действующим веществом тегасерод: Zelnorm (фармрынок США, фирма производитель
Novartis, Швейцария), Фрактал (фармрынок Украины, фирма производитель Mili Healthcare Ltd., Великобритания).
Клинико-фармакологическая группа
11.35 (Частичный агонист серотониновых 5-HT4-рецепторов) В начало
Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки округлой формы, плоские, со скошенными краями, цвет беловатый до слегка желтоватого, с мраморностью, с отметкой "ЕН" на одной стороне и "NVR" - на другой.
1 таб.
тегасерод (в форме гидрогена малеата) 6 мг
Вспомогательные вещества: кросповидон, глицерил моностеарат, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, полиэтиленгликоль 4000, полоксамер 188.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (30) - пачки картонные.
В начало
Фармакологическое действие
Частичный агонист 5-НТ4-рецепторов.
Тегасерод стимулирует серотониновые рецепторы типа 4 в окончаниях чувствительных (афферентных) нейронов ЖКТ и вызывает высвобождение целого ряда медиаторов (в частности, пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP)). Препарат запускает перистальтический рефлекс, повышает базальную двигательную активность и нормализует нарушенную пропульсивную активность на протяжении всего ЖКТ. Благодаря повышению образования циклического АМФ под действием тегасерода происходит повышение секреции ионов хлора и воды криптами кишечника. Под влиянием тегасерода уменьшается число импульсов, генерируемых афферентными нейронами в ответ на растяжение прямой кишки, что может свидетельствовать о способности препарата уменьшать выраженность висцеральной гиперплазии.
Тегасерод обладает высоким сродством к 5-НТ4-рецепторам человека, при этом не имеет сколько-нибудь существенного сродства к 5-НТ3 и допаминовым рецепторам.
Избирательное действие тегасерода на ЖКТ и низкая или пренебрежимо малая проницаемость ГЭБ обуславливают фармакологическую безопасность препарата. Тегасерод не оказывает сколько-нибудь выраженного действия на другие системы организма, т.е. сердце, ЦНС, почки, дыхательную и эндокринную системы. Не вызывает удлинения интервала QTc.
Тегасерод оказывает положительное влияние на перистальтику всего ЖКТ. Тегасерод, назначаемый здоровым добровольцам в виде в/в инфузии в дозе 0.6 мг или внутрь в дозе 6 мг, достоверно (по сравнению с плацебо) снижал время нахождения пищи в желудке, ускорял освобождение желудка и уменьшал время продвижения пищи по тонкому кишечнику и ободочной кишке. При назначении тегасерода больным рефлюкс-эзофагитом отмечена выраженная тенденция к уменьшению числа случаев постпрандиальных эпизодов рефлюкса и заброса содержимого желудка в пищевод.
У больных с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием запора тегасерод ускоряет прохождение кишечного содержимого по тонкой и толстой кишке. Тегасерод надежно улучшает консистенцию стула (послабление стула) и увеличивает число опорожнений кишечника; уменьшает выраженность совокупности симптомов (дискомфорт/боли в животе, запор), характерных для синдрома раздраженного кишечника. Эти эффекты отмечаются в первый день лечения и сохраняются на протяжении 12 недель лечения.
Данные клинико-фармакологических исследований позволяют предположить участие местных механизмов в реализации фармакологических эффектов тегасерода, что согласуется с данными доклинического изучения препарата.
В начало
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь тегасерод быстро всасывается из ЖКТ. Время достижения Cmax составляет около 1 ч. При приеме натощак биодоступность препарата составляет около 10%. Пища снижает биодоступность тегасерода на 40-65% и Cmax - примерно на 20-40%.
Распределение
Тегасерод на 98% связывается с белками плазмы, преимущественно кислым α1-гликопротеином.
Метаболизм
Тегасерод метаболизируется по двум основным путям. Реакции первого пути происходят в желудке и представляют особой пресистемный гидролиз с участием кислой каталазы; за ними следуют реакции окисления и конъюгации, приводящие к образованию основного метаболита тегасерода – глюкуронида 5-метокси-индол-3-карбоновой кислоты, обладающей низким сродством к 5-НТ4-рецепторам. При нейтральных значениях рН желудочного сока у человека системные эффекты тегасерода существенно не изменялись.
Второй путь метаболизма представляет собой реакции прямой глюкуронидации, в результате которых образуются 3 изомера N-глюкуронида.
В исследованиях in vitro было показано, что тегасерод не ингибирует такие изомеры цитохрома Р450 как CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 и CYP3A4. В то же время нельзя исключить ингибирования изоферментов CYP1А2 и CYP2D6, в связи с чем они были изучены также in vivo. Основной метаболизм тегасерода, обнаруженный у человека, не подавляет активность ни одного из вышеперечисленных изоферментов цитохрома Р450.
Выведение
При в/в введении плазменный клиренс тегасерода составляет 77±15 л/ч, а T1/2 конечной фазы – 11±5 ч. Примерно 2/3 принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде с калом; оставшаяся часть дозы выводится с мочой, преимущественно в виде основного метаболита.
В диапазоне доз от 2 до 12 мг, назначаемых дважды в день в течение 5 дней, фармакокинетическая кривая тегасерода имеет дозозависимый характер. Существенной кумуляции тегасерода в плазме не наблюдается.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетические параметры тегасерода у пациентов с синдромом раздраженного кишечника сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев. Различий в параметрах фармакокинетики тегасерода у мужчин и женщин не выявлено.
У мужчин пожилого и молодого возраста фармакокинетические параметры были сходными. В то же время средние значения AUC и Cmax были соответственно на 40% и 22% выше у женщин пожилого возраста, по сравнению с пациентками молодого возраста, однако эти значения не выходили за пределы колебаний, которые обычно отмечаются у здоровых добровольцев.
У лиц со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени (цирроз печени) было отмечено увеличение, по сравнению со здоровыми лицами, среднего значения AUC ни 43% и Cmax на 18%.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на гемодиализе (КК ≤15 мл/мин/1.73 м2), не отмечено каких-либо изменений фармакокинетических параметров тегасерода.
ЗЕЛМАК
Дозировка
Зелмак следует принимать внутрь перед едой, рекомендуемая доза составляет 6 мг (1 таб.) 2 раза/сут.
Для пациентов пожилого возраста специального подбора дозы не требуется.
Пациентам с нарушением функции печени легкой или умеренной степени не требуется изменять режим дозирования.
У больных с тяжелыми нарушениями функции печени применение Зелмака еще не изучено.
Пациентам с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек изменять дозу Зелмака не требуется.
В начало
Передозировка
Симптомы: случаи острого отравления тегасеродом не описаны. Тем не менее, данные, полученные в исследованиях здоровых добровольцев, которым назначались разовые дозы, эквивалентные 116 мг тегасерода, свидетельствуют о том, что симптомы передозировки могут включать диарею, головную боль, периодически возникающие боли в животе и ортостатическую гипотензию.
Лечение: поскольку тегасерод имеет большой объем распределения и высокое связывание с белками плазмы, его выведение из организма при помощи гемодиализа маловероятно. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия с учетом состояния пациента.
В начало
Лекарственное взаимодействие
В клинических исследованиях, как специально посвященных вопросам лекарственного взаимодействия, как и проводимых в рамках программы научно-исследовательских разработок, когда различные препараты назначались одновременно с тегасеродом в качестве сопутствующей терапии, не было выявлено каких-либо клинически значимых взаимодействий.
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные говорят о том, что в случае одновременного применения Зелмака с другими лекарственными средствами коррекция доз каждого из назначаемых средств не требуется.
В начало
Беременность и лактация
Данные, полученные у ограниченного числа (n=15) беременных женщин, получавших тегасерод, свидетельствуют об отсутствии нежелательного влияния тегасерода на течение беременности или здоровье плода/новорожденного. В настоящее время какие-либо другие эпидемиологические данные отсутствуют. В исследованиях, проведенных у животных, не было выявлено каких-либо вредных воздействий (как прямых, так и опосредованных) в отношении беременности, развития эмбриона/плода, периода родов или постнатального развития. Тем не менее, учитывая, что опыт применения Зелмака при беременности у человека ограничен, его назначение данному контингенту пациенток не рекомендуется.
В исследованиях, проведенных у крыс в период лактации, было показано, что тегасерод выводится в грудное молоко, при этом соотношение концентраций препарата в молоке и плазме высокое.
Не рекомендуется назначать Зелмак кормящим матерям, поскольку у человека препарат также может выделяться в грудное молоко.
В начало
Побочные действия
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших в течение 12 недель тегасерод или плацебо, частота нежелательных явлений в обеих группах была одинаковой, за исключением только одного нежелательного явления – диареи.
В группе больных, получавших тегасерод, частота диареи составила 11.7%, в то время как в группе больных, получавших плацебо, этот показатель составил 5.4%. В большинстве случаев диарея возникала в начале лечения, имела преходящий характер, чаще всего имела место как разовый эпизод за весь 12-недельный период лечения и исчезала по мере продолжения лечения. Частота случаев прекращения участия в исследовании по причине диареи была низкой (1.6% в группе больных, получавших тегасерод, и 0.5% в группе больных, получавших плацебо).
Большинство других нежелательных явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, встречались в обеих группах больных (получавших тегасерод и плацебо) с одинаковой частотой. Они включали жалобы со стороны ЖКТ (например, боли в животе, тошнота, метеоризм), головная боль, головокружение, боли в спине и гриппоподобные симптомы.
В начало
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности – 3 года.
В начало
Показания
— синдром раздраженного кишечника при наличии таких симптомов как боли и ощущение дискомфорта в животе, метеоризм и запор.
В начало
Противопоказания
— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
В начало
Особые указания
Следует соблюдать особую осторожность при применении Зелмака у больных с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку данные по его применению у данного контингента больных пока отсутствуют.
У детей безопасность и эффективность Зелмака еще не установлена, поэтому применение препарата у этого контингента больных не рекомендуется.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не было отмечено какого-либо влияния тегасерода на способность водить автомашину и работать с механизмами.
В начало
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
В начало
Регистрационные номера
• таб. 6 мг: 20, 30, 50, 60, 100 или 300 шт. П №014469/01-2002 (2018-10-02 – 2018-10-07)
Статья о проведении исследований:
Автор
Тема: Тегасерод( Фрактал, Зелмак) (Прочитано 17204 раз)