В феврале 2000 г. FDA одобрило антагонист 5-HT3 алосетрон (Lotronex; GlaxoSmithKline), который
устраняет болевые ощущения и нормализует частоту дефекации у пациентов с
СРК-д. Этот препарат быстро стал лидером на рынке, достигнув объема продаж
в 56 млн. долл. всего за девять месяцев. Однако вскоре после выпуска
препарата стали поступать сообщения о побочных явлениях, связанных с его
применением. Было отмечено 70 случаев тяжелых побочных реакций, среди
которых особую тревогу вызывало повреждение кишечника в результате
ишемического колита или тяжелого запора. В ноябре 2000 г. GlaxoSmithKline
добровольно отозвала алосетрон с рынка США. Однако в июне 2002 г. FDA
приняло решение о возвращении препарата на рынок, хотя и с серьезными
ограничениями: препарат разрешалось применять только женщинам с тяжелыми
формами СРК-д и только если другие средства не помогали.
В июле 2002 г. был одобрен тегасерод (Zelnorm (США)/Zelmac (Европа);
Novartis), препарат для лечения СРК-з. Тегасерод активирует рецепторы
5-HT4 в пищеварительном тракте, в результате чего устраняются запоры,
вздутие живота и боли у пациентов с СРК-з. Как и алосетрон, тегасерод
разрешен к применению только женщинам. Его побочное действие обычно
выражено слабо, самое серьезное побочное явление — диарея, сообщений об
ишемическом колите пока нет. Мировой объем продаж тегасерода по данным на
сентябрь 2005 г. составил 295 млн. долл., а к 2009 г. может достичь 640
млн. долл. США [4]
Будущие возможности
По мере того, как проясняется патофизиология СРК, появляется все больше
потенциально эффективных средств лечения этого заболевания. В настоящее
время довольно много препаратов такого рода проходят клинические испытания
(табл. 1).
Препараты для лечения СРК на рынке и в разработке Препарат (торговая марка)Производитель Показание к
применениюЭтап разработкиПримечания
Alosetron (Lotronex)
GlaxoSmithKline
СРК-д
На рынке
Антагонист 5-HT3; только для женщин
Tegaserod (Zelnorm)
Novartis
СРК-з
На рынке
Частичный антагонист 5-HT4; только для женщин
Cilansetron (Calmactin)
Solvay
СРК-д
III фаза испытаний
Антагонист 5-HT3; разработка в США прекращена
Ramosetron (Nasea)
Astellas
СРК-д
III фаза испытаний
Антагонист 5-HT3; III фаза испытаний
в Японии, II — в Европе
Dexloxiglumide
Rotta
СРК-з
III/IIb фаза испытаний
Антагонист холецистикинина (CCK) 1; разрабатывается в Европе
Lubiprostone
Sucampo
СРК-з
III/IIb фаза испытаний
Активатор каналов Cl–; права в Северной Америке принадлежат
Takeda
Renzapride
Alizyme
СРК-з
III/IIb фаза испытаний
Антагонист 5-HT3 + агонист 5-HT4
Saredutant
Sanofi-Aventis
СРК-д/СРК-з
IIb фаза испытаний
Антагонист нейрокинина (NK)2
Dextofisopam
Vela
СРК-д/СРК-з
II фаза испытаний
Бензодиазепино-подобная молекула
E-3620
Eisai
СРК-з
II фаза испытаний
Антагонист 5-HT3 + агонист 5-HT4
GTP-010
Gastrotech
СРК-д/СРК-з
II фаза испытаний
Аналог GLP-1; II фаза испытаний в Европе; разрабатывается
совместно с Eli Lilly
Mitemcinal
Chugai
СРК-з
II фаза испытаний
Агонист мотилина; исследуется также возможность применения для
лечения гастропареза
PD-217,014
Pfizer
СРК-д/СРК-з
II фаза испытаний
Модулятор кальциевых (Ca2+) каналов типа α2δN
AZD-7371
AstraZeneca
СРК-д
II фаза испытаний
Модулятор серотонина
Crofelemer
Trine
СРК-д
II фаза испытаний
Блокатор секреции Cl–; натуральный продукт
Talnetant
GSK
СРК-д/СРК-з
II фаза испытаний
Антагонист нейрокинина (NK)3
DDP733/pumosetrag
Dynogen
СРК-з
IIa фаза испытаний
Частичный агонист 5-HT3 местного действия и минимального
поглощения
DDP225
Dynogen
СРК-д
IIa фаза испытаний
Ингибитор обратного захвата норадреналина и антагонист 5-HT3
Asimadoline
Tioga
СРК-д/СРК-з
IIa фаза испытаний
Агонист к-опиоидов
Nepadutant
Menarini
СРК-д/СРК-з
IIa фаза испытаний
Антагонист нейрокинина (NK)2
VISCOL
Salix
СРК-з
IIa фаза испытаний
Фосфат натрия, в США распространяется как слабительное
средство
Например, последние фазы испытаний проходят рензаприд (Alizyme) и E-3620
(Eisai) — препараты, сочетающие действие агониста 5-HT4 и антагониста
5-HT3. Рамосетрон (Astellas Pharma), антагонист рецепторов 5-HT3, проходит
клинические испытания в Японии и в Европе. В США испытания рамосетрона
тоже планируются, и ожидается, что заявка на регистрацию препарата будет
подана в FDA в первой половине 2008 г. Препараты DDP733 (пумосетраг;
Dynogen), частичный агонист 5-HT3 местного действия, и DDP225 (Dynogen),
который одновременно ингибирует обратный захват норадреналина и действует
как антагонист 5-HT3, в настоящее время находятся во II фазе клинических
испытаний по лечению СРК-з и СРК-д соответственно. Среди других
препаратов, находящихся в разработке, — опиоидные модуляторы, антагонисты
холецистокинина (CCK), модуляторы хлоридных каналов и антагонисты
нейрокинина.
Заключение
Рынок средств для лечения СРК обладает большим потенциалом и нуждается в
наполнении новыми эффективными и безопасными препаратами. История
алосетрона, который был отозван с рынка, а позже возвращен по настоянию
организаций по защите прав потребителей, наглядно демонстрирует, сколько
еще нерешенных проблем в этой области. Уже в ближайшем будущем наверняка
появятся препараты второго поколения в уже существующих терапевтических
классах, а также новые классы средств для лечения СРК.