Возможности применения отилония бромида у больных с синдромом раздраженного кишечника
А.Э. Дорофеев, Н.Н. Руденко, О.А. Рассохина. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
Гастроэнтерология 2010 (тематический номер) В помощь практикующему врачу
Резюме
В настоящее время во всем мире функциональная патология кишечника (ФПК) становится все более актуальной проблемой. Данные о распространенности ФПК довольно противоречивы. Исследования, проведенные в странах, значительно отличающихся по экономическим, социальным, этнографическим показателям, выявили различную частоту встречаемости ФПК — от 14–22 до 38–48 %. В структуре ФПК особое место занимает синдром раздраженного кишечника (СРК). По данным мировой статистики, от 30 до 50 % больных,
обращающихся к гастроэнтерологу, страдают СРК.
СРК — это функциональное заболевание кишечника, при котором боль в животе и дискомфорт связаны с дефекацией или изменением консистенции стула и характерным нарушением дефекации.
СРК является широко распространенным заболеванием и встречается более чем у 60 % населения, причем 2/3 пациентов не обращаются за медицинской помощью. В развитых странах Европы, Америки, а также в Японии обращаемость по поводу СРК высокая и распространенность заболевания достигает 30–50 %. В таких странах, как Таиланд, она составляет 5 %, а в Иране — всего 3,4 % (B. hoshkrood-Mansoori et al., 2009; O. Grundmann, S.L. Yoon, 2010). Эпидемиологические исследования среди латиноамериканцев и афроамериканцев США, жителей Японии и Китая показали, что распространенность СРК не зависит от расовой принадлежности и в среднем составляет 17–20 %, однако при этом наблюдаются отличия в частоте встречаемости разных типов СРК. Пик заболеваемости приходится на молодой трудоспособный возраст — 30–40 лет. Социальное положение в большей степени определяет обращаемость по поводу симптомов СРК, чем половая принадлежность. В странах Западной Европы, где женщины эмансипированы, имеют равные права с мужчинами, их обращаемость по поводу симптомов СРК в 3–4 раза выше, чем у мужчин, а в специализированных гастроэнтерологических клиниках составляет 6 : 1. В то же время в Индии и Шри-Ланке, где женщины имеют низкое социальное положение, соотношение мужчин и женщин с симптомами СРК составляет 1 : 3, 1 : 4. После 50 лет соотношение полов уравнивается и приближается к 1 : 1. Последние эпидемиологические исследования показали, что среди мужчин старше 50 лет СРК распространен так же, как среди женщин. Возникновение симптомов заболевания после 60 лет ставит под сомнение диагноз СРК. Среди лиц пожилого возраста (65–93 года) распространенность СРК составляет не более 10 %.
Вопрос о причинах возникновения СРК остается открытым. Заболевание считается полиэтиологическим. Несмотря на сложность и неоднозначность этиопатогенеза, общепризнана роль психогенных дезадаптаций, висцеральной гиперчувствительности и нарушений моторики кишечника в возникновении заболевания.
При СРК наблюдаются изменения как сегментарной, так и перистальтической двигательной активности в различных сочетаниях. Ведущую роль в регуляции гладкомышечного сокращения играет уровень кальция (Са). Вход ионов Na+ в клетку вызывает деполяризацию и открытие потенциалзависимых кальциевых каналов, увеличение концентрации ионов Са2+ в клетке. Формирование комплекса Са с кальмодулином вызывает активацию легких цепей миозина и способствует сокращению гладкой мускулатуры. Однако изменение чувствительности сократительного аппарата к Са и активация хемоуправляемых Са-каналов также могут приводить к развитию мышечного сокращения. В то же время при СРК наблюдается повышение активности механорецепторов, воспринимающих растяжение и сокращение мышц кишечника, участие в передаче болевой импульсации кальцийзависимых пептидных рецепторов спинного мозга, играющих роль в реализации феномена висцеральной гиперчувствительности. Содержание Са в сыворотке крови косвенно отражает внутриклеточное содержание электролитов, составляющих единую динамическую систему. Изменения их концентрации могут приводить к нарушению проницаемости клеточных мембран, изменению поляризации аксональных синапсов, вызывает состояние гипервозбудимости нейронов.
Следовательно, участие Са в инициации мышечного сокращения и расслабления, регуляции кишечной моторики и передачи нервного импульса может влиять на развитие СРК.
Относительная гипокальциемия, наблюдаемая при склонности больных к поносам, возникает при увеличении внутриклеточной концентрации Са под воздействием сигнальных веществ, нейромедиаторов (глутамат, АТФ, инозит-1,4,5-трифосфат, цАМФ). Способностью связывать кальций обладают специальные внутриклеточные кальцийсвязывающие белки, в частности кальмодулин. Кальмодулин переходит в активную форму при связывании четырех ионов кальция и влияет на активность ферментов, ионных насосов, компонентов цитоскелета, связанных с модификацией ядерно-матриксных взаимоотношений, обусловленных изменениями внутриклеточной концентрации кальция. Возможно, повышение внутриклеточной концентрации кальция обусловливает высокую пропульсивную активность кишечника за счет инициации мышечного сокращения комплексом «Са/кальмодулин». Кроме того, высокие концентрации кальция оказывают цитотоксическое действие, вызывают «преждевременный» апоптоз, что подтверждается высокой интенсивностью секреторных, пролиферативных процессов слизистой кишечника у больных с диареей.
В то же время относительная гиперкальциемия, наблюдающаяся у больных с преобладанием запоров, возникает при выходе кальция из его внутриклеточных депо во внеклеточное пространство. Так, по данным некоторых исследователей, механическое напряжение, оказываемое на клетки соединительной ткани, приводит к выходу части Са в межклеточное пространство. При этом снижаются его внутриклеточная концентрация и число активных комплексов «Са/кальмодулин», что уменьшает активность мышечных сокращений, полимеризацию белков цитоскелета и не оказывает цитотоксический эффект у больных СРК с преобладанием запоров.
Таким образом, изменение активности кальцийзависимых систем оказывает существенное влияние на развитие СРК и требует дополнительной коррекции у больных с данной патологией.
Согласно существующим в настоящее время рекомендациям по ведению больных СРК, лечение начинается с модификации образа жизни, включающей диету, психотерапию, достаточную физическую активность, полноценный отдых, и только при отсутствии эффекта от этих рекомендаций переходят к медикаментозному лечению (G.F. Longstreth et al., 2006; NICE clinical guideline 61, 2008). Выбор препарата носит симптоматический характер и зависит от преобладающих симптомов (O. Grundmann, S.L. Yoon, 2010). Согласно обзору Cochrane Database, не так много групп препаратов показали свою эффективность при СРК (A.O. Quartero et al., 2005). Так, при запорах достаточно эффективными оказались лишь растворимые волокна, осмотические слабительные — полиэтиленгликоль и лактулоза (причем последняя не рекомендована в Британских рекомендациях 2008 года) и агонист 5HT(4)-серотониновых рецепторов тегасерод. У пациентов с диареей рекомендовано применять лоперамид и, возможно, пробиотики (Y.H. Shen, R. Nahas, 2009). Для купирования абдоминальной боли целесообразно использовать спазмолитики, антидепрессанты и ингибиторы обратного захвата серотонина (G.F. Longstreth et al., 2006; O. Grundmann, S.L. Yoon, 2010). Учитывая, что боли обязательно присутствуют у всех пациентов с СРК, а антидепрессанты являются рецепторными препаратами, ведущее значение в лечении больных с любой формой СРК приобрели спазмолитики.
По своему механизму действия спазмолитики делятся на антихолинергические препараты и непосредственные релаксанты гладкой мускулатуры. К сожалению, папаверин и его производные оказались неэффективными в лечении СРК. В настоящее время классические холиноблокаторы (белладонна и атропин) для лечения СРК не применяются из-за множества побочных эффектов. Имеются работы, свидетельствующие об умеренной эффективности более селективных холинолитиков — пирензепина и скополамина, хотя и они достаточно часто вызывают побочные эффекты (M. Adeyemo, L. Chang, 2008; A.C. Ford et al., 2008); по мнению S. Evangelista (2004), их целесообразнее применять при коликах, а не для систематического лечения СРК. Третичные амины (тримебутин и мебеверин), несмотря на свою безопасность, не оказали достоверного положительного воздействия на симптоматику СРК (A.C. Ford et al., 2008; M. Darvish-Damavandi et al., 2010). Одним из немногих препаратов спазмолитического действия, доказавшим свою эффективность в лечении СРК, оказался четвертичный амин — отилония бромид (Спазмомен компании «Берлин-Хеми»). Помимо умеренного антихолинергического действия он блокирует медленные кальциевые каналы гладкой мускулатуры ЖКТ. Выраженное спазмолитическое действие отилония бромида обусловлено его способностью влиять на транспорт ионов кальция через мембраны клеток гладких мышц пищеварительного тракта, а также блокировать кальциевые каналы, мускариновые и тахикининовые рецепторы. Обладая очень низкой биодоступностью (всасывается менее 3 % принятой дозы), отилоний селективно влияет на гладкомышечный тонус пищеварительной трубки и умеренно — на желчевыводящие пути (S. Evangelista, 2004). Еще одним уникальным механизмом его действия является способность связываться с NK(2)-тахикининовыми рецепторами, тем самым уменьшая не только спазмы, но и висцеральную гиперчувствительность (S. Evangelista, 1999).
Отилония бромид начал использоваться еще в 80-е годы прошлого столетия (C. Scarpignato et al., 1980). В нескольких РКИ он доказал свою эффективность и безопасность у пациентов с СРК (P. Barbier, 1981; M. Tarquini et al., 1984; F. Baldi et al., 1991; F. Castiglione et al., 1991; G. Mollica, G. Manno, 1992; G. Battaglia et al., 1998; A. Kaushik et al., 2002; M.A. Glende et al., 2002). Отилоний не только позволяет контролировать абдоминальную боль и чувство вздутия, но и улучшает общее самочувствие, особенно при варианте СРК с диареей (A. Spinelli, 2007). Во всех метаанализах по лечению СРК подчеркивается, что эффективность отилония имеет одну из лучших доказательных баз среди всех спазмолитиков (T.D. Poynard et al., 2001; D. Lesbros-Pantoflickova et al., 2004; A.C. Ford et al., 2008; M. Darvish-Damavandi et al., 2010). Еще одной отличительной особенностью отилония является его высокая, сравнимая с плацебо безопасность: так, за десять лет послемаркетингового наблюдения описано всего два случая аллергической реакции по типу крапивницы (A. Spinelli, 2007).
Наша клиника имеет свой опыт использования отилония бромида (препарат Спазмомен) в лечении больных СРК в сочетании с гипертонической и гипермоторной дискинезией желчевыводящих путей. В открытом исследовании более чем у 80 пациентов было достигнуто не только достоверное улучшение симптоматики СРК (суммарный, болевой и диспептический индексы), но и тенденция к нормализации скорости и фракции опорожнения желчного пузыря по данным динамической ультразвуковой холецистографии (Н.Н. Руденко и соавт., 1997, 1998).
Таким образом, отилония бромид (Спазмомен компании «Берлин-Хеми») является высокоэффективным препаратом в лечении СРК и его применение открывает новые возможности в терапии больных с данной патологией.
Научная статья. Иногда компании платят за исследование и такие статьи. Врачи написавшие профессора .
Автор
Тема: Спазмомен 40 (Прочитано 51859 раз)